PFAS-vrije synthese van fluorhoudende farmaceutische en agrochemische verbindingen

Chemici van de Universiteit van Amsterdam hebben een synthesemethode ontwikkeld om een reeks moleculen te voorzien van een trifluormethylgroep gekoppeld aan een zwavel-, stikstof- of zuurstofatoom. De methode vermijdt het gebruik van PFAS-reagentia en biedt zo een milieuvriendelijke syntheseroute voor een belangrijke groep farmaceutische en agrochemische verbindingen. De resultaten zijn gepubliceerd in Science.

De eenvoudige en effectieve methode werd ontwikkeld bij de onderzoeksgroep Flow Chemistry van het Van 't Hoff Institute for Molecular Sciences onder leiding van Prof. Timothy Noël. De Amsterdammers werkten samen met collega’s in Italië, Spanje en het VK, zowel uit de academische wereld als uit de industrie. Dankzij flowchemie, waarbij reacties plaatsvinden in gesloten systemen van kleine buisjes, is de synthesemethode veilig en goed beheersbaar. Flowchemie resulteert ook in grotere veelzijdigheid en flexibiliteit vergeleken met de gebruikelijke synthese in traditioneel chemisch glaswerk.

Veel farmaceutische verbindingen (zoals antidepressiva) en agrochemische verbindingen (zoals pesticiden) hebben baat bij de aanwezigheid van een trifluormethylgroep (-CF3). Deze verhoogt onder andere de metabolische stabiliteit, waardoor de werkzaamheid toeneemt en de vereiste dosis of concentratie kleiner wordt.

Om de fluoratomen in deze moleculen te introduceren, zijn voor hun synthese vaak op maat gemaakte fluorreagentia nodig. Veel van deze reagentia behoren tot de familie van PFAS-verbindingen en zullen dus te maken krijgen met toekomstige wetgeving. Het syntheseprotocol dat nu in de Science paper wordt gepresenteerd, biedt een zinvol alternatief omdat er alleen cesiumfluoridezout nodig is als fluorbron. Het feit dat zo’n PFAS-vrije methode een milieuvriendelijkere optie biedt voor de synthese van farmaceutische verbindingen motiveerde wetenschappers van AstraZeneca om deel te nemen aan het onderzoek.
 
Typische voorbeelden van actieve farmaceutische ingrediënten die heteroatoom-CF3 fragmenten bevatten. Hoewel zulke verbindingen zelf formeel ook tot de familie van de polyfluoralkylverbindingen (PFAS) behoren, kennen ze nauwelijks problemen die kenmerkend zijn voor PFAS, zoals (niet-)afbreekbaarheid en persistentie in het milieu.

Een bijzondere eigenschap van het nieuwe syntheseprotocol is dat de CF3-groep aan het molecuul wordt gekoppeld via een zwavel (S), stikstof (N) of zuurstof (O) atoom. Dit resulteert in speciale eigenschappen van de resulterende medicijnmoleculen en agrochemicaliën, bijvoorbeeld voor wat betreft zuur-base eigenschappen en oxidatiebestendigheid.

Het Science artikel beschrijft een veelzijdige flowmodule om reactieve N-, S- en O-CF3 anionen te genereren. Deze worden gemaakt in een gepakt bed flowreactor met het cesiumfluoridezout. Geschikte (S-, O- of N- houdende) voorlopermoleculen worden door deze reactor geleid.

Daar raken ze met hoge efficiëntie gefluorineerd, zowel vanwege het grote oppervlak van de zoutdeeltjes in het reactorbed, als door de verbeterde menging van de synthetische tussenproducten. Belangrijk is ook dat deze aanpak inherent veilig is aangezien alle gevormde tussenproducten het flowsysteem niet verlaten.

Daarnaast beschrijven de onderzoekers in Science hoe ze de module voor de aniongeneratie integreren met een downstream reactiemodule. Daar reageren de N-, S- of O-CF3 anionen met geschikte substraten om de gewenste farmaceutische en agrochemische actieve ingrediënten te verkrijgen.